编者按：2型糖尿病（T2DM）患者常常合并血脂异常，而血脂异常是引起T2DM血管病变的重要危险因素。他汀类药物在血脂异常管理中的作用毋庸置疑。然而，他汀治疗的安全性如新发糖尿病风险也是限制其应用的一个主要问题，不同他汀的代谢途径也存在差异。那么，T2DM患者应如何选用他汀治疗？近日，《国际循环》特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科主任曾天舒教授就相关问题进行了专业解析。
——华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科主任曾天舒教授专访
中等强度他汀在T2DM患者血脂异常管理中的作用
在T2DM患者中，血脂异常发生率很高。实际上，T2DM不仅仅存在糖代谢紊乱，血脂异常也是其病理生理改变的一个重要组成部分。对于T2DM患者而言，预防和干预动脉粥样硬化性心脑血管疾病非常重要。在调脂治疗方面，《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》明确指出，对于中国人群而言，合适的起始治疗他汀是中等强度他汀[1]。另外，《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2017年修订版）》也指出，T2DM患者一般应采取中等强度他汀治疗[2]。之所以推荐中等强度他汀，与其疗效和耐受性有关。
中国人群的血脂谱与西方人明显不同。调查显示，中国T2DM患者平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为3.1~3.2 mmol/L，根据患者个体情况，控制目标在2.5 mmol/L或1.8 mmol/L以下。中等强度他汀可使LDL-C降低30%~40%。若患者LDL-C在3 mmol/L，下降30%~40%可达1 mmol/L左右，实际上很多患者可以达标。从这个角度来讲，中国相当多的患者使用中等强度他汀能够实现血脂达标。另外，大量循证证据表明，无论一级预防还是二级预防，T2DM患者使用中等强度他汀均会带来获益。
中国患者使用高强度他汀出现横纹肌溶解或肝损伤的风险较高，即使欧美指南中也提到，对于亚裔人群，他汀使用剂量应偏低一些。今年AHA年会上公布的美国胆固醇管理指南[3]也谈到，对于40~75岁LDL-C≥1.8 mmol/L的糖尿病患者，无需计算10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，建议使用中等强度他汀治疗；40~75岁LDL-C≥1.8 mmol/L的非糖尿病人群，10年ASCVD风险≥7.5%，若评估可从他汀治疗中获益，也可启动中等强度他汀治疗。这和2013年版指南强调起始高强他汀治疗有很大不同，国内外学者都评价这是回归理性的做法。当然，在临床他汀治疗选择时，需考量疗效和安全性，这是最基本的，同时也要考虑患者的承受能力。
氟伐他汀缓释片在促进血脂达标的同时具有良好的安全性
氟伐他汀缓释片为中等强度他汀，且为唯一的缓释剂型他汀，能够全面调脂。荟萃分析[4]显示，氟伐他汀缓释片80 mg降低LDL-C疗效与阿托伐他汀20 mg相当，且升高HDL-C作用更优。PROBE研究[5]显示，与辛伐他汀相比，氟伐他汀缓释片对T2DM患者脂质三联征的所有成分均有明显改善。另外，LIPS研究亚组分析[6]证实，氟伐他汀80 mg/d能够显著降低T2DM患者的主要不良心血管事件发生风险达51%。
从安全角度来讲，荟萃分析[7]显示，氟伐他汀的安全性和安慰剂类似。PRIMO研究[8]结果表明，在常用的4种他汀中，氟伐他汀缓释片肌肉症状发生率最低，仅5.1%，大大低于他汀的总体发生率10.49%。2406研究[9]证实，既往因肌肉相关不良反应不能耐受其他他汀的患者，96%可耐受氟伐他汀缓释片治疗。
客观看待新发糖尿病风险，氟伐他汀缓释片或为优选他汀
在他汀的一些重要研究中，新发糖尿病风险增加。而且，降胆固醇作用越强的他汀，新发糖尿病风险越大。在这个前提下，有些他汀的新发糖尿病风险似乎较小，但这是对不同研究比较得出的结果，由于患者背景与治疗不同，证据强度不够充分。当然，在一些临床试验中，氟伐他汀的新发糖尿病风险相对较小，但目前尚无大型前瞻性头对头研究比较其心血管结局和新发糖尿病的关系，因此氟伐他汀是否一定优于其他他汀尚无定论。从疗效良好和新发糖尿病风险相对较小来看，氟伐他汀可能是一个优先选择。另外，国内外学者早就指出，他汀降低心血管事件的益处明显超过其致新发糖尿病的风险。所以，我们要客观看待这个问题。
从代谢途径看氟伐他汀缓释片的应用优势
众所周知，T2DM患者、动脉硬化性心脑血管疾病患者往往合并多种疾病，会同时使用多种药物。临床中，大约50%的药物是经过CYP 3A4途径代谢，包括常见的降糖药、调脂药、降压药等。一些常用他汀如辛伐他汀主要经CYP 3A4代谢，这种情况下可能出现比较复杂的药物相互作用。而氟伐他汀有独特的代谢途径CYP 2C9，经过该酶代谢的药物相对较少，从而使得应用氟伐他汀的患者更少发生因药物相互作用而引起的不良反应。因此，氟伐他汀缓释片可安全有效地用于T2DM人群的调脂治疗。
参考文献：
1. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版). 中国循环杂志. 2016; 31(10): 937-953.
2. 中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2017年修订版）. 中华内分泌代谢杂志. 2017; 33(11): 925-936.
3. Grundy SM， et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Nov 8. pii: S0735-1097(18)39034-X.
4. Bevilacqua M， et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2004; 65(4):330-344.
5. Bevilacqua M， et al. Adv Ther. 2005; 22(6): 527-542.
6. Arampatzis CA， et al. Am Heart J. 2005; 149(2): 329-335.
7. Alberton M， et al. QJM. 2012; 105(2): 145-157.
8. Bruckert E， et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19(6): 403-414.
9. Stein EA， et al. Am J Cardiol. 2008; 101(4): 490-496.