2022年4月第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）上，PACMAN-AMI研究结果重磅公布，研究全文同步发表于JAMA。最近发表在Nature Reviews Cardiology上的一篇文章“Alirocumab induces plaque regression”又再次回顾了这篇血脂领域亮点研究结果。PACMAN-AMI这项研究为何能持续引起众多专家学者的关注？
“吸睛”之处一
AMI患者在高强度他汀类药物基础上早期联用阿利西尤单抗，非罪犯血管的斑块消退更为显著
ACC 2022上瑞士伯尔尼大学医院心脏病学教授、首席研究员Lorenz R?ber重磅公布了PACMAN-AMI研究结果——在急性心肌梗死(AMI)患者中，高强度他汀类药物基础上早期联用PCSK9抑制剂阿利西尤单抗可实现非梗死相关冠脉易损斑块的稳定和逆转。
PACMAN-AMI是一项双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入300例接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的AMI患者。纳入患者以1:1的比例随机接受阿利西尤单抗 150mg Q2W，皮下注射，或匹配安慰剂治疗；首次注射在PCI后24小时内完成，所有患者接受瑞舒伐他汀20mg/d，随访52周。
冠状动脉斑块特征包括斑块负荷重、大脂质池和薄纤维帽，容易破裂并导致不良心脏事件。为了评估阿利西尤单抗对这些参数的影响，研究人员在基线和第52周时对至少两条非梗死相关冠状动脉近端进行多模态冠状动脉内成像检查，即血管内超声（IVUS）评估动脉粥样斑块体积、近红外光谱成像（NIRS）评估脂质核心负荷以及光学相干断层扫描（OCT）评估纤维帽厚度。
如表1所示，52周后，相较安慰剂组，阿利西尤单抗组的平均动脉粥样斑块体积百分比(PAV)（主要疗效终点）较基线的减少更多(-2.13% vs. -0.92%；P<0.001)。并且，阿利西尤单抗组也与斑块脂质负荷降低更多（4 mm最大脂质核心负荷指数[maxLCBI4mm ]：-79.42 vs. -37.60，P=0.006）和最小纤维帽厚度(FCTmin)增加更多(62.67 μm vs. 33.19 μm，P=0.001)相关。
表1 研究终点
在任何不良反应（70.7% vs. 72.8%）、严重不良反应(32.0% vs. 33.1%)以及导致停药的不良反应(1.4& vs. 0.0%)方面两组之间无显著差异。
综上所述，与单独使用高强度他汀类药物治疗相比，AMI早期联合应用PCSK9抑制剂对冠状动脉斑块进展、成分和表型有额外获益。
“吸睛”之处二
ACS患者联合降脂策略再添新证，AMI早期使用阿利西尤单抗降血脂稳斑块
2012~2015年中国高血压调查（CHS）调查显示，血脂异常总体患病率为34.7%。全球疾病负担研究（GBD）2017中国资料显示，LDL-C水平升高已成为中国心血管疾病的第三大归因危险因素。尽管他汀类药物是冠心病二级预防的优选用药，但临床上仍有超过50%的患者使用他汀后其LDL-C水平仍不能达标或不能耐受有效剂量的他汀。即使强化他汀治疗后，ACS患者仍存在较高的心血管事件风险。
PACMAN-AMI研究在AMI入院24小时内即启动阿利西尤单抗联合高强度他汀，且入选病例中包含了近88%既往未使用或未规律服用他汀且基线LDL-C≥3.2 mmol/L的AMI患者。基线LDL-C平均水平152.8 mg/dL(3.95 mmol/L) (n=258)。如表2所示，52周时，安慰剂组(n=132)的LDL-C平均水平为74.4 mg/dL（1.93 mmol/L），降幅51%；阿利西尤单抗组(n=126)的LDL-C平均水平为23.6 mg/dL（0.61 mmol/L）降幅达85%，两组间LDL-C的差距为54.7 mg/dL（P<0.001)。
表2 从基线到52周生化指标水平变化
除LDL-C水平的绝对降幅达到129.2 mg/dL外，该研究不需要降脂治疗稳定期即开始随机化干预。因此，PACMAN-AMI研究为ACS患者联合降脂策略提供了重要证据。
“吸睛”之处三
使用IVUS、NIRS及OCT三种腔内影像学工具对非罪犯血管斑块进行综合评估
近年来影像学的进步使得可在体内全面评估冠脉斑块的负荷、成分，更好的预测冠心病患者未来的心血管事件。虽然他汀类药物能够阻止冠脉动脉粥样硬化进展，但他汀类药物基础上联合PCSK9抑制剂对斑块负荷、成分、稳定性的影响尚不清楚。因此，PACMAN-AMI研究开创性地采用了多种冠脉内成像技术（IVUS，NIRS及OCT），评估他汀类药物基础上早期联用阿利西尤单抗对AMI患者非罪犯血管斑块转归的影响。
PAV、maxLCBI4mm、FCTmin均为评价斑块易损性的重要指标。PACMAN AMI研究首次结合三种技术，为我们“可视化”地提供了斑块负荷、脂质成分和纤维帽等全方位图像。值得关注的是，PACMAN-AMI是目前较大的采用NIRS评估冠脉病变脂质负荷情况的研究。与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的maxLCBI4mm变化显著降低 (-79.42 vs. -37.60)，平均总LCBI下降幅度更为明显 (-29.30 vs. -12.38，P=.004)。联合阿利西尤单抗较单纯高强度他汀可进一步降低脂质负荷。
融合多模态成像技术，如IVUS、OCT、 NIRS等，是未来腔内影像学发展的方向，由于技术各有所长，多模态融合取长补短达到最大的临床获益逐渐成为热议话题。NIRS作为对斑块组分与性质敏感的成像技术，与IVUS/OCT等解剖学结构成像技术联合或是多模态融合最有临床价值的形式。此外从PACMAN-AMI研究使用多种影像学对斑块进展及稳定性的评估，可以看到多影像结合的优势，从不同角度为PCSK9抑制剂联合他汀治疗改善斑块稳定性、促进斑块消退提供了证据，同时也为后续有关冠脉粥样斑块的研究提供了新思路。
小 结
PACMAN-AMI研究中阿利西尤单抗组患者LDL-C水平持续降低，且观察到斑块稳定和逆转，不良反应并未增加，为阿利西尤单抗降低缺血事件复发的机制提供了可能的解释，也为AMI患者联合降脂策略提供了重要证据，即在AMI患者中尽早启用阿利西尤单抗。期待未来有更大样本、更长随访的临床研究能够进一步验证尽早启用PCSK9抑制剂是否可带来临床终点事件获益这一问题。
参考
1. Fernández-Ruiz， I. Alirocumab induces plaque regression. Nat Rev Cardiol 19， 350 (2022).
2. R?ber L， Ueki Y， Otsuka T， et al. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(18):1771-1781. doi:10.1001/jama.2022.5218
3. 中国心血管健康与疾病报告2021概要
专家简介
汪芳 教授
北京医院心内科主任 、主任医师、博士生导师、医学博士
北京医学会心血管病学分会常委
中国心衰联盟常委
中国女医师协会心脏与血管专委会副主任委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常委
中国医药卫生文化协会心血管健康与科学运动分会会长
中国老年学会心电与心功能分会 总干事
中华医学会心血管病学分会心血管病影像学组委员
中国医学影像技术研究会常务理事
中国医师协会超声心动图工作委员会 常委
国家健康科普专家库成员
全国研究生教育评估监测专家库专家
《中华心血管病杂志》《中国医学影像》《中国全科医学等杂志》等编委
已发文章百余篇、多项国家级、省部级课题负责人