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心肌纤维化是大多数心血管疾病发生发展的病理学基础，也是心力衰竭、恶性心律失常、心源性猝死等不良事件的独立危险因素。心肌纤维化通常包括替代性和间质性纤维化两种类型，替代性纤维化是不良临床结局的强独立预测因素。钆对比剂延迟增强（LGE）是替代性心肌纤维化的无创性标志物。与单纯高血压（HTN）患者相比，高血压合并糖尿病（HTN/DM）患者心功能水平较低，预后较差。近期发表在《循环：心血管影像学杂志》（Circulation: Cardiovascular Imaging）上的一项研究，旨在利用CMR技术来描述HTN与HTN/DM之间的形态学差异，并使用高通量多重分析方法比较与心肌纤维化相关的差异表达蛋白。
研究方法
这项研究（REMODEL Study）中，对无症状的HTN患者与年龄、性别匹配的HTN/DM患者进行CMR检查。心肌纤维化被定义为CMR非缺血性LGE。细胞外体积（ECV）分数被用作弥漫性心肌纤维化的标志。共检测了184种血清蛋白（Olink靶向蛋白质组心血管疾病II和III组），以确定与所有患者心肌纤维化相关的独特信号。
研究结果
研究纳入605例患者：438例HTN患者（60±8岁；男性59%）和167例年龄、性别匹配的HTN/DM患者（60±10岁；男性64%；糖化血红蛋白 7.0%）。24小时的SBP值无显著差异（分别为130±14和132±16 mm Hg；P=0.086）。与HTN患者相比，HTN/DM患者还具有其他代谢综合征的特征，如体重更重，血脂异常率也更高。
HTN/DM患者的CMR表现
与HTN患者相比，HTN/DM患者左室质量相似（52±15 vs 51±14 g/m2；P=0.344），同心度增加（质量/舒张末期容积比分别为0.75±0.15 vs 0.72±0.15；P=0.011），重构指数（RI）更差（5.6±1.1 vs 5.9±1.0；P=0.004）。在校正年龄、性别、SBP、体重指数（BMI）、HTN治疗和治疗持续时间后，与HTN患者相比，HTN/DM患者左室质量与同心度更高和RI更差显著相关（图1）。
图1.同心度、收缩压与LV质量之间的关系
与HTN患者相比，HTN/DM患者左室/右室容积较小，左房容积也较小；多向应变更差，左室射血分数（LVEF）更低（所有指标P＜0.001），而且差异在校正年龄、性别、SBP、BMI、HTN治疗和持续时间后仍具统计学意义。28%的HTN/DM患者与16%的HTN患者出现替代性心肌纤维化（P＜0.001）。根据亚裔人群建立的年龄和性别特异性阈值，将分析限于左室质量正常人群（HTN/DM：n = 126，HTN：n=316），25%的HTN/DM患者（n=32）和8.5%的HTN患者（n = 27）发生替代性心肌纤维化（P＜0.001）。在弥漫性纤维化和左室功能的CMR标记中观察到类似的发现。与HTN患者相比，HTN/DM患者的ECV较高（分别为26.6±3.0和25.8±2.5；P=0.002）。
观察到SBP与左室质量（r=0.47，P＜0.0001）、整体纵向应变（r=0.27，P＜0.0001）和纤维化体积指数（r=0.46，P＜0.0001）具有中度相关性。SBP与LVEF相关性较低（r=0.12；P=0.0039）。进一步分析表明，在校正年龄、性别、SBP、BMI、HTN治疗、治疗持续时间和左室质量后，糖尿病与同心度增加、RI较差、心肌纤维化和多向应变较差均独立相关。
HTN/DM患者心肌纤维化与蛋白质组学特征的关系
在HTN/DM患者中，21种中心蛋白与ECV独立相关，7种独特蛋白在替代性纤维化中上调。GDF-15是唯一在替代性心肌纤维化中上调的常见蛋白，并且与ECV独立相关。糖尿病治疗对蛋白质组学结果没有影响。在HTN患者中，39种蛋白与ECV独立相关，其中只有一种在替代性纤维化中上调（NT-proBNP）。通过商业检测验证了NT-proBNP和GDF-15的Olink结果。观察到NT-proBNP（r=0.82，P＜0.0001）和GDF-15浓度（r=0.91，P＜0.0001）具有很强的相关性。通过Olink和商业检测，观察到NT-proBNP、GDF-15和伴有或不伴有糖尿病的HTN患者的心肌纤维化之间的相关性相似（图2）。炎症反应和免疫细胞运输的生物活性增加与HTN/DM患者的替代性心肌纤维化密切相关。
图2. 验证Olink蛋白质组学
研究结论
糖尿病与高血压患者的不良心脏重构有关。新的蛋白质组特征和相关的免疫激活与炎症反应增加的生物活性可以部分解释这些观察结果。本研究结果对风险分层和新的靶向治疗有重要意义，有待进一步研究。
参考文献
Chee Jian Pua et al. Impact of Diabetes on Myocardial Fibrosis in Patients With Hypertension: The REMODEL Study.Circ Cardiovasc Imaging. 2023;16:e015051.