2023年8月26日，欧洲心脏病学会（ESC）大会首日的HOTLINE 1中正式公布了STEP-HFpEF III期临床研究的重要结果，其完整的试验结果同步发表于New England Journal of Medicine杂志 [1]，部分预设终点事后分析结果同步发表于Nature Medicine杂志[2]。
STEP-HFpEF研究达成了研究设计预设的主要终点和所有的确证性次要终点，改善肥胖相关HFpEF患者生活质量、体力活动能力以及代谢炎症状态；
HFpEF可能是一种代谢性疾病；肥胖不仅仅是HFpEF的合并症，也可能是根本原因和治疗靶点；
STEP-HFpEF研究是HFpEF治疗领域的突破性进展，也是胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物在心血管治疗方向的新探索。
心力衰竭（心衰）是多种心血管疾病的终末阶段。近年来，国内外各大指南共识根据左心室射血分数（LVEF）将心衰分为三类：射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）[3， 4]。大多数心衰流行病相关研究数据[5， 6]显示心衰患者中HFpEF的比例接近50%，且HFpEF发病率呈上升趋势；China-PEACE 5r-HF研究[7]显示，我国住院心衰患者中HFpEF（LVEF≥50%）占比达60.3%；HFpEF患者死亡率和再住院率与HFrEF相当[8， 9]。而且HFpEF患者女性居多，年龄更大，合并症更常见，健康相关生活质量更差[10， 11]。肥胖相关HFpEF是HFpEF的重要临床表型，约80%的HFpEF患者合并超重/肥胖[12]。目前指南/共识均推荐对HFpEF进行有效的体重管理以改善肥胖相关HFpEF患者的功能状态和生活质量（图1）[13， 14]。
图1. 肥胖相关HFpEF的管理策略
GLP-1RA是一种新型的心血管代谢药物，既往心血管结局研究（CVOT）（如LEADER、SUSTAIN6以及REWIND等）显示，部分GLP-1RA可显著改善合并2型糖尿病（T2DM）的心血管疾病高风险/确诊心血管疾病患者的主要心血管不良事件风险，且独立于降糖作用[15]。SELECT研究结果更是提示司美格鲁肽2.4 mg*注射液可使动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）合并超重/肥胖患者的MACE（心血死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死）风险下降20%。此外，在超重/肥胖患者中（不论是否合并T2DM），既往研究表明[16-18]司美格鲁肽2.4 mg*可以显著达到临床心血管获益的体重降低（体重较基线下降≥10%），还可以改善多种HFpEF合并症，即降低血压、降低血糖、改善炎症状态等，进而有望改善HFpEF患者的结局（图2）。
*司美格鲁肽2.4 mg尚未在中国获批任何适应症。
图2. 司美格鲁肽对肥胖相关HFpEF患者的潜在益处
此次邀请到中国医学科学院阜外医院张健教授就研究设计、临床结果以及临床意义等方面对STEP-HFpEF研究进行精彩解读。
STEP-HFpEF研究设计
STEP-HFpEF研究是一项国际多中心（13个国家，83个入选单位）、随机、双盲、平行、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，旨在探索司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂连续给药52周对肥胖相关HFpEF患者体重和堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分（KCCQ-CSS）的影响（图3）。
图3. 研究设计
主要终点：从基线到52周，KCCQ-CSS和体重的平均变化。
确证性次要终点：从基线到52周，6分钟步行试验（6MWD）变化、复合终点的赢率分析、C反应蛋白的变化（图4）。
图4. 研究主要终点和确证性次要终点
STEP-HFpEF研究结果：
研究共纳入529名患者，为不同种族人群，平均年龄69岁（62-75岁），56.1%为女性。体重中位值105.1 kg，体重指数（BMI）中位值37 kg/m2，腰围中位值119.4 cm，N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）中位值452.4 pg/ml，LVEF中位值57.0%，KCCQ-CSS中位值58.9分，6MWT中位值320.0米，NYHA为Ⅱ级（66.2%）或Ⅲ-IV级（33.8%）。基线时，患者有不同程度的心衰相关症状、体力活动受限等临床表现，并接受适当的HFpEF及合并症治疗[β受体阻滞剂（79%）、SGLT2i（3.6%）、利尿剂（80.7%）、ACEi/ARB/ARNI（80.2%）以及MRA（34.8%）等]（表1）。
表1. 入组患者基线特征
主要终点：
STEP-HFpEF研究达成了研究设计预设的主要终点和所有的确证性次要终点。主要终点：中位随访52周，司美格鲁肽2.4 mg较安慰剂显著提高KCCQ-CSS［16.6分 vs. 8.7分，估计治疗差异（ETD）为7.8分，95% CI：4.8~10.9，P<0.001］。从基线到52周，司美格鲁肽2.4 mg较安慰剂显著降低肥胖相关HFpEF患者的平均体重［13.3% vs. 2.6%，ETD 10.7%，95% CI：11.9~9.4，P<0.001］（图5）。
图5. 治疗52周时，KCCQ-CSS和体重自基线的变化
关键次要终点：
中位随访52周，司美格鲁肽2.4 mg组6MWD平均增加21.5米，安慰剂组增加1.2米（ETD 20.3米，95% CI 8.6~32.1，P<0.001）（图6）。
图6. 治疗52周时，6MWD自基线的变化
中位随访52周，复合层级终点的赢率分析中，司美格鲁肽2.4 mg的疗效显著优于安慰剂组（分层赢率1.72，95% CI 1.37~2.15，P<0.001）（图7）。
图7. 复合终点的赢率分析
中位随访52周，司美格鲁肽2.4 mg组和安慰剂组超敏C反应蛋白（hsCRP）较基线降幅分别为43.5%和7.3%（估计治疗比下降39%，95% CI 28%~49%，P<0.001）（图8）。
图8. 治疗52周时，hsCRP自基线的变化
支持性次要终点：
与安慰剂组对比，司美格鲁肽2.4 mg组降低收缩压（SBP）、缩小腰围、提高KCCQ-OSS评分。
探索性终点：
司美格鲁肽组较安慰剂组显著降低NT-ProBNP水平[20.9 pg/ml vs. 5.3 pg/ml，比值比（OR）0.84，95% CI：0.71-0.98]。此外，司美格鲁肽组出现1例心力衰竭住院或急诊就诊事件，而安慰剂组出现12例[HR 0.08，95% CI：0.00-0.42]（表2）。
表2. 疗效终点
安全性终点：
司美格鲁肽组和安慰剂组严重不良事件的发生率分别为26.7%和13.3%（P＜0.001）。整个研究随访过程中，司美格鲁肽组的主要不良事件（AE）为消化道反应。司美格鲁肽总体安全性良好，与既往的使用经验一致。
在Nature Medicine杂志上发表的关于STEP-HFpEF研究数据的事后分析显示：
司美格鲁肽在不同肥胖分级（BMI 30.0~34.9 kg/m²，35.0~39.9 kg/m²和≥40 kg/m²）的HFpEF患者中，对KCCQ-CSS评分、6MWT和hsCRP的改善显示出一致获益（P＞0.05）（图9）。
图9. 不同肥胖分级患者中，司美格鲁肽对KCCQ-CSS评分、6MWT和hsCRP的改善作用一致
司美格鲁肽在不同体重降低水平（＜5%、5%~10%、10%~15%、15%~20%、≥20%）的HFpEF患者中，对KCCQ-CSS评分、6MWT和hsCRP的改善显示出一致获益（P＞0.05）（图10）。
图10. 不同体重降低水平患者中，司美格鲁肽对KCCQ-CSS评分、6MWT和hsCRP的改善作用一致
专家解读
01、新突破：肥胖相关HFpEF患者精准管理更进一步
迄今为止，STEP-HFpEF是全球第一个针对肥胖相关HFpEF患者且达到临床终点的临床研究，表明在此类患者中司美格鲁肽不仅可以有效进行体重管理，还可以改善多种心血管风险因素、炎症状态及体力状态，提高患者生活质量。既往的一些观察性研究提示，高BMI的心衰患者预后较好，减重反而带来不利影响（心衰悖论），而STEP-HFpEF研究结果成为打破“心衰悖论”的有利论据。此外，在Nature Medicine杂志发表了STEP-HFpEF研究部分预设终点的事后分析[2]，结果显示，对于生活质量（KCCQ-CSS评分）、体力活动（6MWT）和炎症状态（hsCRP水平）终点的改善，司美格鲁肽在不同肥胖分级和不同体重降低水平的HFpEF患者中显示出一致性，这对临床实践具有重大意义。因为既往的一些研究显示在肥胖合并HFpEF的患者中，症状严重程度、体力活动受限程度以及血流动力学的异常与体重呈直接的线性关系，这意味着合并严重肥胖的HFpEF患者可能从体重管理中获益更多。而STEP-HFpEF研究证实不同程度肥胖表型的HFpEF患者在体重管理中的获益是一致的。临床实践提示我们要对于肥胖合并HFpEF患者进行及早的体重管理。
与HFrEF相比，HFpEF患者年龄较大，合并症较多。一项基于重大慢病国家注册登记关于心衰的前瞻性队列研究显示，相较于HFrEF患者而言，我国HFpEF患者的健康相关生活质量更差[10]。有研究显示[19]，心衰患者认为改善健康相关生活质量与延长生命同等重要，甚至更为重要。因此，在HFpEF治疗中，改善患者临床生活质量，提高运动能力十分重要。STEP-HFpEF研究中，与安慰剂相比，司美格鲁肽组KCCQ-CSS显著提高7.8分，6MWT显著提高20.3米，是目前对HFpEF患者生活质量相关结局KCCQ-CSS和6MWT改善最大的证据（图11，12）。
图11. 主要HFmrEF/HFpEF研究中治疗组和对照组KCCQ-CSS的平均差异值
图12. 主要HFmrEF/HFpEF研究中治疗组和对照组6MMT的平均差异值
02、新认知：HFpEF——一种代谢性疾病
在HFrEF治疗中获益的药物大多数并未在HFpEF人群中产生益处。目前认为产生这种情况的主要原因之一是HFpEF患者合并多种代谢疾病，而用于HFrEF治疗的药物主要是通过降低心脏负荷和改善神经体液管理患者。STEP-HFpEF研究数据显示，司美格鲁肽显著降低肥胖相关HFpEF患者的体重及改善炎症状态。此前的STEP系列研究也证实司美格鲁肽改善多种心血管代谢风险因素。其他临床前研究也证实司美格鲁肽具有降低心外膜脂肪含量的作用。提示司美格鲁肽对HFpEF的干预不同于既往降低心脏负荷和改善神经体液的疗法，而是针对HFpEF致病的上游代谢风险因素的管理。那么，仅体重管理是否可以改善HFpEF患者病情？既往研究显示严格限制热量摄入获得的单纯体重降低（平均13kg）并未改善患者心脏舒张功能。
此外，左心室内压增高是HFpEF的典型标志，那么，司美格鲁肽是否可以降低左心室内压？STEP-HFpEF研究中NT-proBNP的中位水平为451 pg/ml，随访52周，司美格鲁肽组NT-proBNP水平较安慰剂组进一步降低15%，但研究中患者BMI中位值37.0 kg/m2，而NT-proBNP水平会随BMI升高而降低，因而研究中NT-proBNP的实际降低水平可能被低估，提示司美格鲁肽确实具有降低左心室内压的获益。因此可以推断司美格鲁肽这种改善左心室内压的作用是通过改善代谢调控及炎症反应完成而非通过直接作用于心肌细胞。综上所述，HFpEF或许是一种代谢性疾病，采取代谢风险因素的干预和改善炎症风险的治疗模式十分必要。
思考和展望
STEP-HFpEF研究在肥胖合并HFpEF患者的取得了重大的突破，改善生活质量、提高体力活动能力、改善代谢炎症状态。我们认识到肥胖不仅仅是HFpEF的共病，也可能是治疗的根本原因和目标。相信围绕具有心血管获益的GLP-1RA开展的基础和临床研究未来将会成为心衰领域的热点和趋势，也会为我们临床实践带来新的选择和思考。
专家简介
张 健 教授
中国医学科学院阜外医院
北京协和医学院 长聘教授，主任医师，博士/博士后导师。
现任：中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心、HFCU首席专家。国家卫健委心血管病药物研究重点实验室和I期病房主任。国家心血管病中心阜外医院药物与实验伦理委员会主任委员。
兼任：《中华心力衰竭和心肌病杂志》总编辑；中国医师协会心力衰竭专业委员会主任委员；国家心血管病专家委员会心衰专委会主任；国家心血管病质控中心专委会心衰工作组组长；中华心血管病学会急重症学组副组长；2018长城心血管病大会主席。
工作：主持了China HF系列研究，国家十三五重大项目等工作。获得政府(国务院)特殊津贴、国家卫生计生委突出贡献中青年专家称号、第二届“国之名医·卓越建树”奖、第十一届中国医师奖。2019年美国心力衰竭学会授予HFSA荣誉会员称号。2023年获ESC-HFA Ambassador称号。
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