导语
2023年9月，《单片固定剂量复方制剂在心血管疾病防控中应用的中国专家共识》[1]（以下简称“新共识”）发表在《中国循环杂志》。基于循证证据，新共识提出单片固定剂量复方制剂可成为我国更广泛人群进行心血管疾病（CVD）预防的优化策略，推进临床医师在临床实践中规范处方单片固定剂量复方制剂将助力实现“健康中国2030规划”的目标。作为具有中国特色的联合降压治疗方案，β受体阻滞剂（BB）和钙通道阻滞剂（CCB）的单片复方制剂（SPC）在共识中同样受到推荐。那么，新共识是如何推荐BB+CCB SPC的呢？这一治疗方案在中国人群中的应用优势如何？本文对此进行概述。
一、新共识旨在尽快提高我国患者多重危险因素管理达标率，高血压管理药物中BB+CCB SPC在列
新共识指出，我国CVD以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主，血压、血脂、血糖等单一心血管危险因素控制达标率很低，多重危险因素同时控制达标率更低。推动单片固定剂量复方制剂的临床应用，既是一种慢病患者服药方法的改进，更是一种治疗理念的提升。
在单片固定剂量复方制剂防治ASCVD单一危险因素的作用及证据这一章节，提出多种作用机制的降压药物联合的单片固定剂量复方制剂可以显著提高高血压患者的血压达标率、减少单一药物剂量增加而产生的不良反应，预防心血管事件。新共识强调，降压单片固定剂量复方制剂药物已经写进了世界卫生组织（WHO）药品目录，目前上市的大约有20余种，涉及的组合中包含BB联合CCB，并建议存在动脉硬化或血管收缩的患者使用包含CCB的单片固定剂量复方制剂、合并交感神经过度激活的患者使用包含BB的单片固定剂量复方制剂。高血压患者起始应用合适组分的单片固定剂量复方制剂有心血管获益。在目前国内外临床可用的单片固定剂量复方制剂列表中，有高血压适应证的药物明确列出了比索洛尔/氨氯地平片（表1）。
表1. 目前国内外临床可用的有高血压适应证的单片固定剂量复方制剂
二、三重机制，强强联合：比索洛尔+氨氯地平有效控制血压和心率，是BB+CCB SPC优选方案
理想的降压药物联合应配伍合理，机制互补。BB+CCB通过不同降压机制发挥多重协同作用，疗效叠加，不良反应相减。而且，BB+CCB联合治疗是国内外权威指南推荐的优选方案之一。
当然，并非所有BB与CCB都能组成SPC，AHA科学声明指出，不同BB、CCB之间存在较大差异[2]。其中，比索洛尔为目前国内上市的选择性最高的β1受体阻滞剂[3]，对患者的糖脂代谢[4-6]和肺功能[7-9]无不良影响，安全性好。真实世界研究[10]证实，与非BB和其他BB相比，比索洛尔长期治疗显著降低高血压患者的死亡风险，提高生存获益。而各种CCB差异主要体现在作用时间上，氨氯地平为分子长效的第三代CCB。荟萃分析[11]表明，与中效二氢吡啶类CCB相比，氨氯地平可减少心脑血管事件风险。二者组成的SPC比索洛尔氨氯地平片通过三重作用机制[3，12-14]，有效控制血压和心率（图1）。
图1. 比索洛尔氨氯地平片：三重机制，强强联合，协同降压，保护靶器官
三、BB+CCB降压疗效确切，兼具心血管获益，其长效SPC比索洛尔氨氯地平片优势明显
荟萃分析[15]表明，与其他双联方案相比，BB+CCB联合治疗血压达标率无显著差异，可减慢心率，且安全性良好。另一项纳入1920例中国社区门诊高血压患者的观察性研究[16]发现，与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）+利尿剂（A+C方案）相比，BB+CCB联合治疗有日间血压控制更好的趋势（OR=1.27，P=0.45）。而最新发表的针对中国福州地区新诊断高血压并接受起始两药联合治疗患者的真实世界回顾性研究[17]表明，与其他双联方案相比，BB+CCB方案组患者的主要心血管不良事件（MACE）、非致死性卒中、非致死性慢性心衰（CHF）风险均显著降低（图2）。在我国指南推荐的4种优化联合方案中，BB+CCB的心血管获益并不逊于目前最常用的A+C方案，相较于其他两种联合方案则获益更佳。这项真实世界研究为BB+CCB联合方案的临床获益提供了新的循证医学证据[17]。
图2. 与其他联合方案组相比，BB+CCB方案组患者4P-MACE风险显著降低15%
比索洛尔氨氯地平片是目前唯一在中国上市的BB+CCB长效SPC，两组分均属分子长效制剂，具有相似的药代动力学，可以维持24小时稳定降压。大型真实世界研究显示，与单药联合相比，比索洛尔氨氯地平片明显提高患者依从性高达98.1%[18]，进而进一步降低患者的血压和心率，治疗6个月时收缩压、舒张压和心率较基线分别下降16.6 mmHg、9.5 mmHg和6.4次/分（图3）[19]。而且，比索洛尔氨氯地平片安全性良好，在大型真实世界研究中不良事件发生率仅为0.7%[19]，各主要不良反应发生率均低于说明书中单药使用的不良反应发生率[20]。
图3. 比索洛尔氨氯地平片明显提高患者依从性，降低血压和心率
比索洛尔氨氯地平片还被证实具有靶器官保护作用。一项俄罗斯研究[21]显示，日夜轮班人群使用比索洛尔氨氯地平片后，左室结构正常比例增加9.8%，左室肥厚比例下降1.7%。另一项研究[22]表明，高血压合并缺血性心脏病患者服用比索洛尔氨氯地平片4周后，收缩压和舒张压达标率均更高，且ST段压低发生率降低、心肌缺血发作次数减少，提示心功能得以改善。
BB+CCB SPC适用人群广泛，去年发表的《β受体阻滞剂/钙通道阻滞剂单片复方制剂在高血压患者中的应用中国专家共识》[23]明确指出4类适用人群：
1、使用CCB或BB单药治疗血压未达标的高血压患者；
2、高血压合并冠心病患者优选的联合用药方案；
3、接受BB和CCB自由联合方案治疗且血压控制良好的患者；
4、其他：可用于没有这两类药物禁忌证的大多数高血压患者，包括单纯性高血压患者和高血压伴慢性肾病患者；特别适用于有BB优先使用适应证而单用BB或单用CCB不能有效控制血压的患者；孕妇或准备怀孕的妇女如需使用降压药物，也可优先考虑BB和CCB。
四、结语
正如新共识[1]所讲，目前在CVD防治实践中，单片固定剂量复方制剂的临床应用仍不充分。而在高血压管理中，SPC应用率也有待提高，且需根据患者特征个体化应用。在中国高血压患者中，静息心率增快是常见特征，也是不良临床结局的危险因素，优化血压管理应重视心率增快，而BB+CCB SPC如比索洛尔氨氯地平有应用优势。可喜的是，比索洛尔氨氯地平片已在今年初被纳入国家医保目录，在减少患者经济负担的同时，通过提升用药依从性及血压控制率，更好地降低心血管事件发生风险，进一步助力改善我国高血压管理，满足心血管慢病管理的临床需求。
参考文献
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