编者按：以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第一死因，血脂异常是ASCVD的主要危险因素。2023年9月，第34届长城心脏病学大会（GW-ICC 2023）暨亚洲心脏大会（AHS 2023）期间，一场关于“血脂管理在ASCVD剩余风险防控中的价值”的专题会议上，与会专家们各抒己见，讨论非常热烈。《国际循环》特此整理会议精彩内容，以期为临床血脂管理和CVD防治提供参考，为相关科研工作带来启发。

参会嘉宾

大会邀请到法国巴黎公立医院集团Gabriel Steg教授、中国医学科学院阜外医院郭远林教授、北京大学第一医院霍勇教授、北京协和医院荆志成教授、北京大学人民医院刘靖教授、天津市人民医院刘克强教授、中国人民解放军南部战区总医院刘泽教授、北京市垂杨柳医院皮林教授、天津市人民医院齐新教授、Cardiology Plus杂志史红、首都医科大学附属北京同仁医院史旭波教授、徐州市第三人民医院唐小霞教授、大连大学附属中山医院于勤教授、西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授、烟台毓璜顶医院张传焕教授和中国医科大学附属盛京医院张大庆教授（根据姓名首字母排序）参与这场大讨论，重点剖析IPE心血管获益机制。

开场致辞

霍勇教授：加强中外合作，深入探讨血脂管理获益

霍勇教授表示，高甘油三酯血症（HTG）是血脂管理中间非常重要的一部分，但长期以来，我们对HTG的认识还不够全面，尤其是在中国人群，需要进一步探讨HTG对CVD发生和对患者长期预后的影响。

REDUCE-IT研究给心血管领域带来了巨大的影响，使临床血脂管理进入了新纪元。该研究表明，降低甘油三酯（TG）能够改善心血管预后。也正是基于该项研究带来的强力循证医学证据，目前国内外众多指南共识推荐二十碳五烯酸乙酯（IPE）用于临床血脂管理或CVD防治，“今天我们聚集在这里，将重点聚焦IPE带来的获益”。

此外，霍勇教授还表达了对REDUCE-IT研究主要研究者之一Gabriel Steg教授的热烈欢迎，并回顾了既往在科学研究方面的多次合作经历，希望未来中欧之间能够继续加强交流与合作，共同致力于消除CVD对人类健康的威胁。

主题报告

01、Gabriel Steg教授：降低25% 5P-MACE，IPE引领血脂管理新里程

REDUCE-IT研究是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照3b期研究，是迄今唯一证实降TG药物可改善心血管预后的研究，在心血管领域具有里程碑意义。作为该项研究的主要研究者之一，Gabriel Steg教授再次受邀分享REDUCE-IT研究的重要结果，并介绍此后的IPE相关新进展。

REDUCE-IT研究旨在评估IPE对基于他汀类治疗LDL-C控制在41～100 mg/dL（基线中位值1.9 mmol/L），TG水平升高在135～499 mg/dL（基线中位值2.4 mmol/L）之间已确诊的心血管疾病（二级预防，占71%）或糖尿病且伴有1种及以上心血管风险因素（一级预防，占29%）成年患者的心血管风险降低作用。

结果表明，与安慰剂组相比，给予4 g/d的IPE可显著减少25%的主要心血管事件（5P-MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建和需要住院的不稳定型心绞痛）；次要终点事件也获得了持续降低（图1）。进一步亚组分析显示，PCI、ACS、MI、糖尿病、卒中等患者人群的获益与主要终点结果具有一致性，二级预防和高危一级预防人群中的获益同样保持一致。

此外，他还特别提及REDUCE-IT研究ACS亚组显示，IPE组可降低37%的主要终点事件，NNT仅为11，而且没有任何潜在的不良反应风险，是获益最大的患者人群。

02、郭远林教授：解码IPE降低ASCVD风险的多重作用机制

TG是CVD临床专家及相关科研人员持续关注的方向，有关降低TG来降低心血管风险的探索从未停止，但在近20年的研究中，只有二十碳五烯酸（EPA）相关的三项研究（JELIS、REDUCE-IT和RESPECT-EPA）取得了阳性结果，EPA可谓“一枝独秀”。而且，三项研究中受试者的他汀使用率高达97%、99.5%和100%，说明EPA获益是在他汀基础上的进一步获益，全面降低心血管剩余风险。

唯独IPE获益，其秘诀何在？郭远林教授表示，一方面，荟萃分析结果显示TG降低能带来心血管获益，TG每降低1 mmol/L（88 mg/L），主要不良心血管事件（MACE）降低16%（RR：0.84）；但另一方面，REDUCE-IT研究中，TG平均降低0.45 mmol/L（40 mg/L），实际MACE降低了25%，远超预期，TG降低难以解释巨大的心血管获益，说明IPE存在更多获益机制。

进一步的亚组分析发现：IPE带来的心血管获益不依赖于基线TG水平，也不依赖于治疗后TG水平，而是取决于治疗后的EPA水平。随后的关键心血管结局研究再分析进一步证实了这一点：治疗后血浆EPA水平达到并维持一定的阈值水平是获益的关键，例如JELIS研究和REDUCE-IT研究中EPA水平均达到了140 μg/mL以上。

那么，血浆高水平EPA使心血管事件减少的内在机制是什么呢？临床医生非常重视逻辑性，“我们看心血管结局，但也要知道为什么，如果不能说服自己，我们可能没有办法持续给患者去用”。所以，随后郭远林教授分享了自己对IPE获益机制的思考：减少致动脉粥样硬化颗粒、抗炎和抗栓及其他多重机制联合作用的结果（图2）。

机制1：不一样的降TG机制。一方面，从上游途径减少肝脏VLDL颗粒分泌，降低ApoB；另一方面可以进入血浆，促进TG水解，使TG代谢进入良性循环。这一减少致动脉粥样硬化颗粒机制在REDUCE-IT研究中有所体现：IPE vs. 安慰剂，非HDL-C降低12.5%、ApoB降低9.7%，差异均有统计学意义。

机制2：EPA竞争性抑制花生四烯酸（AA）代谢，从而提高机体抗炎能力。改变血浆EPA/AA比值可能使代谢状态从促炎和促凝集转变为抗炎和抗凝集。当EPA纯度足够高时，血浆中高浓度EPA可以与AA竞争环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）进行代谢，从而产生抗炎介质和抗血小板聚集介质。这一抗炎机制在REDUCE-IT研究中也得到了体现：IPE vs. 自身基线，显著降低hsCRP 21.8%；IPE vs. 安慰剂，ApoB降低的同时显著降低hsCRP 22.5%。

机制3：EPA竞争性抑制AA代谢，从而降低血小板聚集活性。同样，EPA的抗栓机制在JELIS研究中得到了体现：治疗组EPA/AA＞1，血栓事件降低19%；在REDUCE-IT研究中亦获得了充分体现：缺血事件大幅降低。

群英论道

01、史旭波教授：抗血栓机制发挥主要作用，高纯度是关键

关于EPA获益机制，史旭波教授在讨论中发表了自己的观点。他表示，从目前研究看，通过抗血栓来实现心血管事件降低是比较清晰的获益机制，抗血栓的力度与25%事件下降获益程度匹配。

一方面，EPA获益对纯度有比较高的要求，正如郭远林教授在报告中所分享的，治疗后血浆EPA水平足够高是获益的关键。另一方面，DHA会削弱EPA的抗血栓作用，尤其是在EPA纯度低时，影响更为明显，详见图3。

02、袁祖贻教授：中国人群获益是否更多？值得思考

REDUCE-IT研究结果公布后，临床医生对IPE为何会带来如此大的获益，以及具体是何种机制在发挥主要作用，展开了非常激烈的讨论。对于TG在心血管获益中到底发挥多大作用，迄今仍未得出清晰答案。袁祖贻教授指出，以往关于TG的管理，主要是针对有并发胰腺炎风险的高TG人群。中国人群IPE治疗获益具体如何，值得思考。

他表示，一方面，亚洲人在脂肪和肌肉分布上与西方白人有较大不同，脂肪相对更多；REDUCE-IT研究主要在西方国家开展，患者多来自白人。理论上，低脂人群能有明显获益，高脂人群应该获益更大。另一方面，考虑到饮食习惯差异，邻国日本的JELIS研究也不能作为中国人群的直接参考。因此，期待未来真实世界的进一步分析。

03、张大庆教授：回归临床，循证医学证据作为实践参考

“我们应该回归临床，基于循证医学证据做出临床用药建议”，张大庆教授在讨论中如是说。基于现有临床研究证据，IPE在不同类型高TG人群中均显示出了非常稳定的剂量依赖性降TG作用，所以，IPE首先获批了重度HTG人群降TG的临床适应证。之后，基于REDUCE-IT研究提供的降低剩余风险证据，IPE成为迄今美国FDA唯一批准的降ASCVD事件的TG药物。

REDUCE-IT研究令人振奋的阳性结果，引发了心血管领域关于TG代谢、ASCVD发病和EPA获益机制的广泛且深入的思考和讨论。显然，这些都是非常值得进一步探索的，会为ASCVD防控带来更多帮助。但是回归到临床，基于强力循证，IPE仍然是适用于降TG，适用于心血管剩余风险管理的有力“武器”。

此外，张大庆教授在会上提出了临床密切相关的问题，例如是否将TG作为人群筛选的指标，是否需要继续挖掘其他标志物等，引起了大家的热烈讨论。

此外，荆志成教授就人种差异和饮食差异对治疗可能产生的影响，以及于勤教授就EPA与房颤之间的联系，分别与Gabriel Steg教授进行了讨论。与会专家们还就心血管领域中外科研发展进行了讨论。

总结

最后，霍勇教授对会议进行了总结。他表示，IPE的获益可能是多重机制综合作用的结果， “针对心血管疾病、代谢性疾病，我觉得应该有更广阔的视野”，在解释REDUCE-IT研究成功原因的同时，更为重要的是如何通过这项研究来指导临床实践。他强调，今年发布的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》在IPE应用上给大家提出了一些建议，可作为临床实践的参考。希望临床医生用好（原研）IPE（二十碳五烯酸乙酯），使我国更多患者获益，助力“健康中国2030”目标早日实现！